Màng tế bào

Màng tế bào là 1 lớp kép gồm 2 mảng phospholipid liên kết với nhau, tính chất của màng là linh động, mềm dẻo do các phân tử phospholipid luôn luôn chuyển động đổi chỗ cũng như có thêm vai trò của các phân tử khác như Cholesterol, Protein, Carbonhydrat. Khi màng tế bào bị tổn thương sẽ kích thích dòng thác đáp ứng lại để bảo vệ tế bào, dòng thác này nhờ enzyme Phospholipase A2 (PLA2) đảm nhiệm sẽ thủy phân các Phospholipid bị đứt gãy tạo ra 1 acid nhiều liên kết pi (đôi) là Acid arachidonic, trong tế bào lúc nào cũng có 1 hệ thống enzyme có tên là Cyclooxygenase (COX) nó gồm có 3 đồng phân (Isoenzyme) là COX1 có hầu hết ở các tế bào đáp ứng vào sinh lý tế bào (niêm mạc dạ dày, tiểu cầu, thận, nội mô mạch máu…); COX2 ở trạng thái sinh lý có rất ít do gen tổng hợp bị ức chế – xuất hiện khi có sự tổn thương tế bào/ổ viêm do tế bào tổn thương tăng sản xuất, ngoài ra COX 2 còn tìm thấy trong não có vai trò làm nặng thêm khi có thiếu máu não xảy ra (nhồi máu não, xuất huyết não, chấn thương sọ não); COX3 có liên quan đến cơ chế giảm đau của Paracetamol do isoenzyme này bị ức chế bởi Acetalaminophen.

Mặc dù có nhiều đồng phân của COX nhưng chúng đều có nhiệm vụ xúc tác cho việc tổng hợp nên PGH2 là tiền chất để tạo nên 5 Prostanoids (PGA2/I2/E2/F2alpha; Thromboxan A2) nhờ hệ thống các enzyme Prostanoids synthase có ở các mô với số lượng/loại rất khác nhau từ đó tạo ra tính chất dược lý phức tạp của nhóm thuốc ức chế COX (NSAIDs)

mục tiêu của ta sẽ tìm hiểu chức năng của các Prostaglandin tại mỗi mô và nơi sản xuất ra nó:

+) Tại nội mô mạch máu có rất nhiều Prostaglandin I synthase có vai trò tổng hợp nên PGI2, PGI2 có chức năng là giãn mạch, chống ngưng tập tiểu cầu do ức chế Thromboxan A2, giảm sự phì đại phát triển của cơ trơn mạch máu => giúp ngăn ngừa sự lắng lọng Cholesterol tại thành mạch, điều hoà lòng mạch ở trạng thái sinh lý đối nghịch với các chất co mạch thể dịch như Angiotensin II/Adrenaline/Noradrenaline.

+) Ở niêm mạc dạ dày có sản xuất nhiều PGI1 có vai trò trong việc bảo vệ niêm mạc dạ dày khỏi tác động của acid và pepsin do cơ chế tăng tiết chất nhầy.

+) Tại Thận thì các Prostaglandin được tổng hợp rất đa dạng và khác nhau ở các vị trí như cầu thận sẽ có PGE2/PGI2; ống thận chủ yếu sản xuất PGE2, PGE2 trong trạng thái bệnh lý có vai trò rất lớn trong việc thúc đẩy phản ứng viêm, gây sốt.

+) Tiểu cầu có nhiều Thromboxan A2 synthase nên tổng hợp được nhiều phân tử TXA2 có vai trò co mạch, kết dính và hoạt hoá tiểu cầu đối nghịch với tác động của PGI2.

+) PGF2alpha có nhiều ở cơ trơn do sự khử các PGD2/E2 tạo nên, nó liên kết với protein Gq cho nên làm tăng Ca2+ nội bào vì thế có vai trò co mạch, tăng co bóp tử cung khi chuyển dạ, còn được dùng làm thuốc phá thai.

+) PGD2 có receptor là DP1 qua protein Gs có mặt ở tử cung, phổi có vai trò tăng tiết dịch đường dẫn khí, giãn tử cung; DP2 có nhiều ở ruột vai trò làm tăng co bóp ruột khi tiêu hoá qua trung gian Inositol 1,4,5 triphosphate

Các thuốc NSAIDs được phân làm 2 nhóm:

1- Không chọn lọc trên COX1 và COX2: Aspirin, Ibuprofen mặc dù các COX này đều là bước đầu trong giai đoạn xúc tác tổng hợp nên các prostanoids nhưng nhớ rằng COX2 biểu hiện cho bệnh lý (cần chữa trị) còn COX1 cho sinh lý (bảo vệ) mà bình thường COX1 được sản xuất nhiều hơn COX2 vì vậy nên khi dùng nhóm này sẽ gây ra nhiều tác dụng phụ, đặc biệt là trên đường tiêu hoá do thiếu hụt PGI1/PGI2 nên niêm mạc dạ dày dễ bị loét và lành chậm do tưới máu kém, Aspirin là chất duy nhất trong thuốc NSAIDs có vai trò ức chế tụ tập tiểu cầu do giảm sản xuất TXA2 vì ức chế không hồi phục enzyme COX1 trong tiểu cầu nên có vai trò trong điều trị rung nhĩ, nhồi máu não, có thể là dự phòng nhồi máu cơ tim với điều kiện liều thấp. Khi dùng Aspirin liều cao kéo dài dễ dẫn đến ức chế COX1 trong nội mạc mạch máu gây giảm sút PGI2 tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim.

2- Chọn lọc trên COX2 nên ít gây tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá, mặt khác tăng nguy cơ biến cố trên hệ tim-mạch do COX2 được tổng hợp nhiều hơn tại nội mạc, vì vậy khi ức chế COX2 sẽ gây giảm PGI2 mà tăng TXA2 tại tiểu cầu do COX1 ít bị ức chế vì vậy cũng tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, một số thuốc như Celecoxib, Diclofenac.

*] Lưu ý sử dụng NSAIDs trên bệnh nhân bị Shock vì gây ức chế sản xuất PGE2/I2 làm giảm tưới máu thận tăng nguy cơ tổn thương ống thận cấp (ống thận đoạn tủy rất dễ bị hoại tử do tưới máu kém, nhu cầu Oxy rất cao).

Hiểu rõ sự xuất hiện, phân bố về số lượng các isoenzyme của COX và các prostaglanoid synthase sẽ hiểu được bản chất của các thuốc, nhưng bài viết trên đây chỉ cung cấp về mặt lý thuyết, trong thực hành lâm sàng cần quan tâm thêm sự tác động của ngoại cảnh như : dược động học, dược lực học, sinh lý học để hiểu được các chỉ định và chống chỉ định cũng như là các tác dụng phụ gặp phải.